Evaluation d’une stratégie thérapeutique comprenant de L’AMBISOME® nébulisé en traitement d’entretien dans l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (mucoviscidose exclue).

Acronyme : NEBULAMB

L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) touche 3 à 13% des patients atteints d’asthme. Son histoire naturelle comporte des exacerbations, pouvant menacer le pronostic vital et une évolution vers des troubles ventilatoires obstructifs fixés voire des lésions de fibrose pulmonaire irréversibles associées à des complications de type hypertension artérielle pulmonaire. Le pronostic de l’ABPA est directement associé au contrôle des exacerbations et l’objectif principal du traitement est de diminuer la fréquence et la durée des exacerbations.

Les recommandations sont peu précises concernant les posologies et les durées de traitement dans l’ABPA et reposent sur deux essais prospectifs de faible puissance. Le traitement actuellement utilisé associant itraconazole et corticothérapie comporte de nombreuses limites : effets secondaires, interactions médicamenteuses et risque potentiel d’évolution vers des formes de passage invasive de l’aspergillose. L’itraconazole au-delà d’une faible biodisponibilité expose tout comme les autres triazolés (voriconazole et posaconazole) à des risques fréquents et potentiellement sévères d’effets secondaires pouvant s’élever à 55%.

De plus, l’exposition répétée aux triazolés, expose à un risque croissant d’émergence de souches d’Aspergillus de sensibilité diminuée ou résistantes pouvant être à l’origine d’échecs thérapeutiques.

Dans ce contexte nous proposons d’évaluer le bénéfice potentiel sur le contrôle des exacerbations d’un traitement d’entretien succédant à un traitement d’attaque dans le cadre d’une étude randomisée prospective multicentrique.

Intérêts de la stratégie évaluée dans l’étude

L’intérêt de la nébulisation de l’Amphotéricine B liposomale (LAmB) est d’obtenir des concentrations in situ élevées, alors qu’il existe une distribution hétérogène des antifongiques administrés par voie systémique. Elle permet de s’affranchir des interactions médicamenteuses et de diminuer les toxicités potentielles des antifongiques systémiques, en raison de l'absence de passage plasmatique. Enfin, cette stratégie permet de limiter l’émergence de souches résistantes aux azolés.

Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique de l’ABPA par un traitement nébulisé utilisant une molécule antifongique fongicide en traitement d’entretien.

Les résultats attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients traités pour ABPA, se traduisant par une diminution de la fréquence et de la durée des exacerbations, une optimisation du contrôle de la maladie asthmatique et une amélioration de la qualité de vie des patients.

Dans tous les cas, les résultats permettront de guider les praticiens dans la conduite des traitements de l’ABPA en définissant mieux la place des aérosols d’ambisome® sur des critères d’«evidence base medicine».

Un point important justifiant une telle étude est l’impact médico-économique de cette nouvelle stratégie thérapeutique, qui se traduit par une diminution du recours aux soins pour des symptômes respiratoires aigus. Différents travaux (D. Denning) montrent que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongé (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation. Cependant les traitements systémiques sus-cités utilisés de manière prolongée comportent encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances. Par ailleurs, en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’amphotéricine B liposomale : amphotéricine B liposomale par voie nébulisée : 4080 € (actes infirmiers inclus), voriconazole : 15120 €, posaconazole : 23990 €.

Objectif principal :

Objectifs secondaires :

1. Evaluer la tolérance des aérosols de LAmB,
2. Comparer entre les deux stratégies le nombre d’exacerbations cliniques sévères par patient,
3. Comparer entre les deux stratégies l’incidence d’une aggravation de la symptomatologie clinique,
4. Comparer entre les deux stratégies le nombre de consultations et d’hospitalisations pour des symptômes respiratoires entre M₄ et M₂₈,
5. Comparer entre les deux stratégies la dose cumulée de corticoïdes systémiques et inhalés entre M₄ et M₂₈,
6. Evaluer la concordance entre l’évolution de la symptomatologie clinique et les variations du taux des IgE totales ainsi que l’évolution des paramètres radiologiques

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal est la survenue d’une exacerbation clinique sévère dans les 24 mois suivant le traitement d’attaque, définie par l’apparition ou l’aggravation d’une dyspnée par rapport à l’état de base ayant justifié :

Seule la première exacerbation clinique survenant chez un patient sera considérée pour ce critère principal.

Critères de jugement secondaires :

Critères d’inclusion :

1. terrain atopique ou antécédents d’asthme dans les 2 ans,
2. antécédents d’IgE totales >417 KU/L (ou > 210 KU/L avec une aggravation évidente d’une ABPA connue), d’IgE spécifiques envers Aspergillus fumigatus positifs ou tests cutanés positifs en lecture immédiate.
3. associés à 2 autres des critères suivants : documentation d’anticorps précipitants ou d’IgG positifs envers Aspergillus fumigatus, d’infiltrats radiologiques liés à une ABPA (transitoires / persistants / dilatations bronchiques), éosinophilie sanguine > 500 éléments/mm³.

Critères d’exclusion :

• Patient atteint de mucoviscidose
• Patient présentant une contre-indication à l’itraconazole
• Intolérance aux β₂-mimétiques
• Antécédents d’hypersensibilité à l’amphotéricine B liposomale ou à tout autre constituant
• Patient traité par anticorps monoclonal anti-IgE depuis moins de quatre mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-IgE
• Patient traité par aérosol d'Ambisome^® depuis moins d'un mois ou ayant présenté des complications liées à un précédent traitement par aérosol d'Ambisome^®
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique
• Anomalie significative de la numération-plaquettaire sanguine
• Utilisation concomitante d’un ou plusieurs traitements suivants : rifampicine, rifabutine, l'halofantrine, la mizolastine, le cisapride, la simvastatine, l'atorvastatine, le pimozide, le bépridil, le sertindole, Sultopride, terfenadine, astemizole, quinidine, carbamazepine, phenobarbital, ergotamine et dihydroergotamine, triazolam, sirolimus, ritonavir, efavirenz, phénitoïne, vardénafil (chez homme de plus de 75 ans).
• Dysfonction ventriculaire démontrée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
• Aspergillomes, aspergillose pulmonaire chronique, aspergillose pulmonaire invasive
• Infection respiratoire aggravant l’asthme ou l’ABPA
• Refus de participer à l’étude

Les pathologies broncho-pulmonaires liées à l’Aspergillus telles que l’ABPA ont été peu étudiées, notamment dans le suivi à moyen terme ou dans l’évaluation de leur progression (fréquence des exacerbations, réponse thérapeutique et durée de traitement dans l’ABPA) a fortiori de manière prospective et il reste de nombreuses incertitudes concernant les thérapeutiques ou stratégies les plus optimales.

L’évaluation de cette nouvelle stratégie thérapeutique répond à l’opportunité de fédérer des moyens de recherche autour de cette pathologie, à la nécessité relevée par plusieurs auteurs de suivre l’évolution de cette maladie et de déterminer le schéma thérapeutique le plus optimal.

Différents travaux ont en effet rapporté que les exacerbations demeurent un motif fréquent de consultation aux urgences, voire d’hospitalisation, ce qui traduit le plus souvent une prise en charge et un traitement de fond insuffisants.

Plus précisément, l’étude récente de D. Denning montre que le rapport coût/efficacité est en faveur d’un traitement antifongique d’entretien prolongée (voriconazole ou posaconazole pendant 6 à 12 mois), dans la prise en charge des ABPA en raison d’un meilleur contrôle de la maladie asthmatique se traduisant ainsi par une diminution importante des coûts d’hospitalisation, réduction de 50% à 90% (Chishimba 2012, Lai 2011). Cependant ces traitements utilisés de manière prolongée comporte encore un taux élevé d’effets indésirables et d’échecs thérapeutiques en raison de l’émergence de résistances.

De plus en France, dans une perspective de limitation du recours à l’itraconazole, le chiffrage du coût de revient d’une stratégie thérapeutique comportant des traitements antifongiques sur 6 mois est largement à l’avantage de l’Ambisome®: Ambisome®, 4080 € (actes infirmiers inclus), Vfend®, 15120 €, Noxafil® 23990 €.

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3. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis.Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Aug;13(8):936-44
4. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta N, Gupta D. A rare cause of acute respiratory failure--allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2011 Jul;54(4):e223-7. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01830.x. Epub 2009 Dec 21.
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7. Burgel PR, Baixench MT, Amsellem M, Audureau E, Chapron J, Kanaan R, Honoré I, Dupouy-Camet J, Dusser D, Klaassen CH, Meis JF, Hubert D, Paugam A. High prevalence of azole-resistant Aspergillus fumigatus in adults with cystic fibrosis exposed to itraconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):869-74
8. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A, Cottin V, Jeanfaivre T, Godet C, Pineau M, Germaud P. Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a prospective multicenter trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Received: 28 March 2012 / Accepted: 21 June 2012
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13. Cornillet A, Camus C, Nimubona S, Gandemer V, Tattevin P, Belleguic C, Chevrier S, Meunier C, Lebert C, Aupée M, Caulet-Maugendre S, Faucheux M, Lelong B, Leray E, Guiguen C, Gangneux JP. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. C I D 2006;43:577–584.
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Evaluation des performances diagnostiques de l’IRM à haute résolution pour le diagnostic des pneumopathies interstitielles pulmonaires

La tomodensitométrie (TDM) est l’examen de choix pour l’évaluation des pathologies interstitielles pulmonaires du fait de son excellente résolution spatiale et du bon contraste obtenu entre l’air et l’interstitium pulmonaire.

L’IRM souffre de difficultés inhérentes à son principe physique technique, du fait de la très faible teneur en proton du poumon qui est essentiellement composé d’air et d’interfaces air/tissu qui artéfactent l’image en IRM. Jusqu’ici les séquences d’IRM proposées offrent des résultats inferieurs au scanner dans le champ des maladies infiltratives diffuses du poumon. Pourtant, l’IRM est une modalité d’imagerie non-irradiante et, aujourd’hui, des publications ont montré qu’un excès de risque de cancer chez les sujets jeunes était associé aux irradiations répétées et cumulées au cours du temps avec la répétition des examens TDM chez les patients porteurs de pathologies chroniques (1,2).

Les images sont acquises en 10 minutes environ en respiration libre et sans injection de produit de contraste, avec une synchronisation respiratoire.

PETRA est une séquence qui permet d’imager le poumon à haute résolution spatiale, sans irradiation ni injection de produit de contraste.

Objectif principal : Evaluation des performances de la séquence PETRA pour le diagnostic de pathologie interstitielle pulmonaire en IRM poumon haute résolution

Objectifs secondaires :

• Evaluation de la séquence PETRA en IRM pour la caractérisation des types de pathologies interstitielles pulmonaires: fibrose de type UIP (Usual Interstitial Pneumoniae) ou NSIP (Non Specific Interstitial Pneumoniae), asbestose, sarcoidose micronodulaire, proteinose alveolaire
• Evaluation de la séquence PETRA en IRM dans la caractérisation des lésions associées aux pneumopathies interstitielles : rayon de miel, réticulation intra-lobulaire, verre dépoli, distortion architecturale, épaississements septaux, micronodules, crazy-paving
• Evaluation de la reproductibilité intra et inter-observateur des analyses IRM et TDM du parenchyme pulmonaire

Critère d’évaluation principal :

Critère d’évaluation secondaires :

• comparaison de la séquence PETRA et du TDM (gold standard) pour la caractérisation du pattern principaux des principaux types de pathologies interstitielles: Pneumonie interstitielle commune (PIC), Pneumonie interstitielle non spécifique (PINS), Sarcoidose, pneumonie d’hypersensibilité
• comparaison de la séquence PETRA et du TDM (gold standard) pour caractériser les lésions de pneumopathie interstitielle : rayon de miel, réticulation intra-lobulaire, verre dépoli, distortion architecturale, épaississements septaux, micronodules, et leur profusion dans le poumon
• étude de la reproductibilité intra et inter-observateur des analyses (test du kappa, coefficient de corrélation de Pearson, analyse de Bland-Altman)

Principaux critères d’inclusion:

• Age > 20 ans
• Diagnostic de pneumopathie interstitielle documenté par en clinique, exploration fonctionnelle respiratoire (EFR) et tomodensitométrie
• EFR, tomodensitométrie et IRM le même jour

Principaux critères d’exclusion:

• Contre-indication à l’IRM: claustrophobie, pile cardiaque non compatible à l’IRM, matériel ferromagnétique non compatible à l’IRM
• Délai entre EFR, TDM et IRM supérieur à 1 jour

1. Brenner DJ, Hall EJ. Cancer risks from CT scans: now we have data, what next? Radiology. 2012 Nov;265(2):330–1.
2. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, McHugh K, Lee C, Kim KP, et al. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective cohort study. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):499–505.
3. Grodzki DM, Jakob PM, Heismann B. Ultrashort echo time imaging using pointwise encoding time reduction with radial acquisition (PETRA). Magn Reson Med Off J Soc Magn Reson Med Soc Magn Reson Med. 2012 Feb;67(2):510–8.