Le rôle de la cryobiopsie transbronchique dans le diagnostic des maladies pulmonaires interstitielles

Le diagnostic des pathologies interstitielles diffuses pulmonaires (PID) est délicat et requiert le plus souvent, lorsqu’il n’est pas typique au scanner, de réaliser une biopsie pulmonaire chirurgicale (BPC). L’analyse histopathologique comprend la description de lésions élémentaires, et la présence ou l’absence de ces lésions permet à l’anatomopathologiste de proposer un diagnostic histologique, qui sera ensuite confronté à l’opinion exprimée par une réunion de concertation pluridisciplinaire réunissant cliniciens, radiologues, chirurgiens et anatomopathologistes. Cependant, peu de patients peuvent réellement en bénéficier car c’est une procédure lourde au regard du seul objectif diagnostic et les contre-indications sont nombreuses chez ces patients fragiles.

Une méthode moins invasive récemment décrite, la cryobiopsie transbronchique (CTB), pourrait permettre d’obtenir un diagnostic y compris chez ces patients non éligibles à la BPC. D’une manière  générale, une procédure diagnostique moins lourde est souhaitable. Mais bien entendu, à la condition expresse que ces cryobiopsies rendent les mêmes services et en particulier que le rendement diagnostique ne soit pas inférieur.

Objectifs principal et secondaires :

• L’objectif principal est de déterminer la concordance du diagnostic histopathologique établi à partir d’une biopsie pulmonaire chirurgicale, le gold standard actuel, avec celui établi par cryobiopsie transbronchique, dans les pathologies interstitielles diffuses pulmonaires.
• La confrontation de ce diagnostic avec la proposition de la réunion de concertation pluridisciplinaire
• La reproductibilité intra et inter observateur pour l’analyse histopathologique de chaque type de prélèvement
• Le nombre de lésions élémentaires effectivement présentes dans les deux prélèvements pour un même patient
• La faisabilité des gestes

Critères d'évaluation principal et secondaires :

• Le gold standard sera le diagnostic consensuel entre les deux lecteurs établi à partir de la biospie chirurgicale.
• Le critère de jugement principal à l’étude sera le diagnostic consensuel entre les deux lecteurs établi à partir de la cryobiopsie, c'est-à-dire le pourcentage de diagnostics concordants entre cryobiopsie et biopsie pulmonaire chirurgicale.
• La confrontation des diagnostics obtenus par biopsie chirugicale et cryobiopsie avec la proposition de la réunion de concertation pluridisciplinaire
• La reproductibilité intra et inter observateur pour l’analyse histopathologique de chaque type de prélèvement
• Le nombre de lésions élémentaires effectivement présentes dans les deux prélèvements pour un même patient
• Le temps du geste et les complexités anesthésiques respectives de chaque procédure
• La faisabilité des gestes.

1. Romagnoli M, Bourdin A. Transbronchial cryobiopsy in the evaluation of interstitial lung diseases: Time for a positioning in the diagnostic work-up approach? Respirology 2015 Mar 30.doi: 10.1111/resp.12526.
2. Yarmus L, Akulian J, Gilbert C, Illei P, Shah P, Merlo C, Orens J, Feller-Kopman D. Cryoprobe Transbronchial Lung Biopsy in Patients After Lung Transplantation. A Pilot Safety Study. Chest 2013; 143(3):621–626.
3. Casoni GL, Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, Dubini A, Ryu JH, Carretta E, Tantalocco P, Piciucchi S, Ravaglia C, Gurioli Ch, Romagnoli M, Gurioli C, Chilosi M, Poletti V. Transbronchial Lung Cryobiopsy in the Diagnosis of Fibrotic Interstitial Lung Diseases. PlosOne 2014;9(2):e86716.
4. Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, Lee JS, Mooney JJ, Jones KD, Elicker BM, Wolters PJ, Koth LL, King TE Jr, Collard HR. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest 2014;145:723-728.

Étude des Biomarqueurs de L’Inflammation Systémique et de son éventuelle Association aux marqueurs du Risque vasculaire dans la BPCO professionnelle en milieu agricole - Etude ancillaire de l’étude BALISTIC (BPCO en milieu rural)

La Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique définie par une obstruction progressive et permanente des voies aériennes dont la prévalence est de 4 à 10 % dans le monde. Le tabagisme est dans 80 % des cas le principal facteur étiologique de cette pathologie mais des professions exposant à des aérocontaminants, dont certaines en milieu agricole, sont associées à un risque accru de BPCO.

En effet, les particules organiques rencontrées en milieu agricole entraînent chez certains sujets une réaction inflammatoire responsable de BPCO.

Il existe dans la BPCO tabagique une inflammation systémique qui a pu être associée au développement d’anomalies vasculaires (augmentation de la rigidité artérielle, hypertension artérielle, dysfonction endothéliale) contribuant au développement de maladies cardio-vasculaires, ces dernières étant une cause majeure de décès chez ces patients. Plusieurs études ont montré

que les marqueurs de l’inflammation systémique tels que la CRP, le fibrinogène, les leucocytes, le TNF-?, l’IL6 et parfois l’IL8 sont augmentés chez les patients BPCO tabagiques, et ce d’autant plus en période d’exacerbation. Plusieurs études ont suggéré un lien de cause à effet entre l’inflammation systémique et les anomalies vasculaires dans la BPCO, même si ce lien a récemment pu être remis en question. Dans la BPCO induite par une activité professionnelle en milieu agricole, les mécanismes physiopathologiques de l’atteinte pulmonaire, l’existence ou non d’une inflammation systémique et de marqueurs du risque cardio-vasculaire restent peu connus.

BLISAR-BALISTIC a donc pour objectif de doser différents marqueurs d’inflammation systémique et d’étudier leur lien avec plusieurs marqueurs du risque cardio-vasculaire dans la BPCO professionnelle en milieu agricole par comparaison avec la BPCO tabagique.

Hypothèse : Pour une atteinte ventilatoire obstructive équivalente, il existe dans la BPCO professionnelle en milieu agricole une inflammation systémique et un risque vasculaire (après ajustement sur le tabagisme) qui sont différents de ceux observés dans la BPCO tabagique.

De plus, même si 20% des BPCO sont d’origine professionnelle, aucune étude ne s’est encore intéressée au risque cardio-vasculaire dans cette population.

Objectifs principal et secondaires :

1. L’objectif principal du projet BLISAR-BALISTIC est de comparer (après ajustement sur le VEMS et sur le tabagisme) l’inflammation systémique entre des patients atteint d’une BPCO tabagique et des patients atteint d’une BPCO professionnelle en milieu agricole à l’aide du dosage de différents marqueurs de l’inflammation.
2. Etudier les relations entre les marqueurs du risque vasculaire et le VEMS après ajustement sur le tabac.
3. Etudier les relations entre les marqueurs du risque vasculaire et les marqueurs de l’inflammation systémique après ajustement sur le tabac.

Critères d'évaluation principal et secondaires :

1. Le critère de jugement principal est la quantité de marqueurs de l’inflammation systémique présents dans le plasma collecté chez les patients BPCO tabagiques et non tabagiques. Pour chaque patient, un dosage des CRP, fibrinogènes, IL6, IL8, IL1?, TNF, de la protéine amyloïde sérique A (Apo SAA), et de la protéine D sera effectué. Quatre hormones seront également dosées : la leptine (dont l’augmentation est corrélée avec un risque accru d’infarctus du myocarde), la protéine adiponectine (qui possède des propriétés antiinflammatoire), la ghréline (antagoniste de la leptine) et la résistine (autre marqueur de l’inflammation).
2. La vitesse de l’onde de pouls pour évaluer la rigidité artérielle
3. Les résultats obtenus à l’exploration fonctionnelle respiratoire
4. Les résultats des dosages de certains marqueurs de l’inflammation systémique

1. Degano B, Bouhaddi M, Laplante J-J, Botebol M, Annesi-Maesano I, Marescaux A, et al. BPCO des producteurs laitiers : dépistage, caractérisation et constitution d’une cohorte. Étude BALISTIC. Rev Mal Respir. 2012 Nov;29(9):1149–56.
2. Mills NL, Miller JJ, Anand A, Robinson SD, Frazer GA, Anderson D, et al. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk. Thorax. 2008 Apr 1;63(4):306–11.
3. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004 Jul 1;59(7):574–80.
4. Vanfleteren LEGW, Spruit MA, Groenen MTJ, Bruijnzeel PLB, Taib Z, Rutten EPA, et al. Arterial stiffness in patients with COPD: the role of systemic inflammation and the effects of pulmonary rehabilitation. Eur Respir J. 2014 May;43(5):1306–15.
5. Vivodtzev I, Tamisier R, Baguet J-P, Borel JC, Levy P, Pépin J-L. Arterial Stiffness in COPD.  CHEST J. 2014 Apr 1;145(4):861.

Chez les patients intubés sous ventilation mécanique en réanimation, le temps consacré au sevrage du ventilateur représente près de la moitié du temps total de ventilation. Il a été montré qu'une durée de ventilation mécanique prolongée était associée à une mortalité excessive. La réduction de la durée de ventilation est un objectif majeur pour les réanimateurs. Il est fondamental d'identifier les causes d'échec de sevrage afin de limiter la durée du sevrage.

Le sevrage de la ventilation assistée nécessite la reprise d'une activité musculaire inspiratoire efficace, elle même dépendante d'une commande respiratoire cérébrale satisfaisante. Cette commande centrale est indispensable pour assurer une excitation optimale des neurones phréniques durant les premières minutes de respiration spontanée. Il a été montré qu'une atteinte de la commande inspiratoire centrale supraspinale compromet l'endurance des muscles inspiratoires.

De plus, il a été démontré que cette commande centrale est cruciale dans le maintien d'une réponse ventilatoire adaptée dans des expériences d'inspiration contre résistance chez le volontaire sain. Une défaillance de cette commande centrale (aussi dénommée «fatigue diaphragmatique centrale») est impliquée dans l'épuisement inspiratoire lors d'une tâche d'inspiration contre résistance.

La privation de sommeil est responsable d'altérations cognitivo-comportementales mais est également responsable d'une réduction des capacités d'endurance des muscles squelettiques.

Le sommeil est sévèrement altéré en unités de soins intensifs (USI). Chez beaucoup de patients, la quantité totale de sommeil est diminuée. La qualité est également anormale avec une fragmentation très importante, en partie due au bruit et à la luminosité des USI. Récemment, nous avons démontré que, plutôt que le scorage standard du sommeil, la mesure de la continuité du sommeil (estimée par le pourcentage du temps de sommeil passé dans des épisodes plus courts ou plus longs que 10 minutes) était un paramètre pertinent pour quantifier la qualité du sommeil des patients en USI (Drouot, sous presse).

Quelques études ont indiqué qu'une privation de sommeil altérait les capacités d'endurance inspiratoire chez des volontaires sains.

Certains experts suggèrent qu'une mauvaise qualité de sommeil pourrait être délétère sur le sevrage de la ventilation. Cependant, aucune étude à ce jour n'a évalué cette relation. Il a été clairement montré que le sevrage prolongé était associé à une mortalité significativement plus élevée en réanimation.

Si notre étude montre que la qualité du sommeil influence réellement la durée du sevrage des patients de réanimation, alors des mesures spécifiques devront être évaluées afin d'améliorer le pronostic de ces patients.

La mesure de la continuité du sommeil est tout à fait innovante dans l'exploration du sommeil : cette mesure postule que, chez le patient d'USI, 1 épisode de 24 minutes et 3 épisodes de 6 minutes seront plus restaurateurs que 3 épisodes de 8 minutes et un de 6 (temps de sommeil de 30 min et fragmentation équivalente dans les deux schémas).

Enfin, à l'heure actuelle, il n'existe pas d'étude polysomnographique longitudinale en USI médicale.

Objectif principal : Comparer la durée du sevrage des patients qui ont une mauvaise qualité de sommeil et de ceux qui ont une bonne qualité de sommeil.

Objectifs secondaires :

1. Rechercher une corrélation entre la qualité du sommeil et l'amélioration de la fonction respiratoire (Pl max-P01 ).
2. Rechercher une corrélation entre la qualité du sommeil et la survenue d'un syndrome confusionnel secondaire.
3. Comparer l'évolution de la qualité du sommeil entre le moment de l'échec du sevrage (polysomnographie à l'inclusion) et la réussite du sevrage (polysomnographie de contrôle).

Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) :

1. Corréler les paramètres de qualité du sommeil et l'amélioration de la fonction respiratoire : variation de la pression inspiratoire maximale et de la pression d'occlusion P01 avant et après la polysomnographie
2. Comparer l'incidence du delirium entre les patients qui ont une mauvaise qualité de sommeil et ceux qui ont une bonne qualité de sommeil
3. Comparer les paramètres de qualité du sommeil entre le moment de l'échec du sevrage (polysomnographie à l'inclusion) et la réussite du sevrage (polysomnographie de contrôle).

Principaux critères d'inclusion :

1. Durée de ventilation mécanique > 24h avant le premier test de sevrage
2. Patients ayant un sevrage difficile, défini par l'échec du premier test de sevrage (conférence de consensus international sur le sevrage)

1. Pathologies neuromusculaires périphériques ayant conduit à l'intubation (type myopathie ou myasthénie)
2. Pathologies du système nerveux central (tumeur, Parkinson, SEP, épilepsie, AVC .... ) ou pathologie psychiatrique connue.
3. Aggravation de l'état clinique avant la réalisation de la polysomnographie : survenue d'un état de choc nécessitant la mise sous vasopresseur, aggravation respiratoire avec Pa02/Fi02<1SO mm Hg, coma (Glasgow <8, d'origine non hypercapnique), nouvel événement neurologique central (AVC, hémorragie cérébrale, crise d'épilepsie)
4. Nécessité d'une sédation en continu avant la réalisation de la polysomnographie
5. Agitation empêchant la réalisation de la polysomnographie
6. Refus du patient

L'influence de la qualité du sommeil sur le sevrage n'a jamais étudiée. Notre étude serait donc la première à évaluer cette relation et pourrait conduire à une publication internationale de bon niveau. Si la qualité du sommeil influence effectivement la durée du sevrage alors nous envisagerons une étude multicentrique afin de déterminer si des mesures de protection du sommeil pourraient réduire la durée de ventilation mécanique en réanimation.

Ce projet sera également conduit en partenariat avec l'équipe de Franco Laghi (Loyola University, Chicago, IL, USA) : Une aide sera apportée à cette équipe pour l'analyse des PSG et l'expérience de cette équipe dans l'analyse de la fonction diaphragmatique sera importée en France. Des séjours de chercheurs français aux USA et de chercheur américains en France sont prévus à brève échéance.

Cette collaboration Poitiers Chicago est une opportunité majeure pour notre équipe.

Etude S.AGES. Recueil et suivi de nouveaux cas de syndromes d’apnées obstructives au cours du sommeil (SAOS), chez des sujets âgés de plus de 70 ans, diagnostiqués dans les structures de pneumologie et de gériatrie.

Acronyme : S.AGES

Jean-Michel CHAVAILLON,

Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de Loire

Les objectifs secondaires :

• Décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces patients .
• Estimer la mortalité après 1,3 4 5 ... ans, comparativement à des patients de moins de 70 ans, selon les données de la littérature
• Examiner la conformité et la tolérance des traitements.
• Etudier l’évolution des comorbidités, des incidents et des accidents évolutifs (maladies respiratoires, maladies cardio-vasculaires, chutes, troubles cognitifs ...).

Population de l'étude : sont inclus dans l'étude tous les patients adultes (> ou = 70 ans) souffrant de SAOS diagnostiqués par polysomnographie ou polygraphie ventilatoire , suivis par un pneumologue ou un gériatre , après avoir été informés des objectifs de l'étude , et ayant donné leur consentement écrit.

Conception de l'étude : S.AGES comprend plusieurs périodes : la constitution progressive de la cohorte et la collecte de données à l'inclusion (information initiale et visite 1), puis la collecte d'informations à chaque visite ultérieure.
Pour chaque patient un e-crf sera rempli de façon exhaustive en ligne via le site dédié (IRSR, Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de la Loire).

Le sous diagnostic est important chez les sujets âgés. Il y a de plus une méconnaissance des particularités gériatriques de la maladie, et des préjugés en matière de diagnostic et de traitement, on parle ainsi parfois d' « inutilité » !

Objectifs secondaires :

1. Décrire la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces patients.
2. Estimer la mortalité à 1,3 4, 5 …ans des patients, les comparer avec les patients d'âge inférieur à 70 ans, selon les données de la littérature (une publication de Lavie 2009 montre que les patients de plus de 65 ans avec un syndrome d’apnées du sommeil modéré ont une mortalité inférieure à celle de sujets de plus de 65 ans sans SAOS), et en chercher les facteurs de risque.
3. Etudier l’observance et la tolérance des traitements,
4. Etudier l’évolution des comorbidités, la survenue d’incidents et accidents évolutifs (pathologies respiratoires, cardio-vasculaires, chutes, troubles cognitifs…),

S.AGES comprend plusieurs périodes: la constitution progressive de la cohorte et le recueil des données à l’inclusion (informations initiales et visite N°1), puis le recueil des informations lors de chaque visite ultérieure.

Données recueillies à l’inclusion :

Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) : Saisie des données de suivi. Elle se fait sur les fiches de « Visite N°2 » et suivantes.

• Seront inclus dans l’étude tous les patients adultes d’âge supérieur à 70 ans,
• ayant une polygraphie ventilatoire ou une polysomnographie,
• pour recherche de troubles respiratoires au cours du sommeil,
• suivis par un pneumologue, ou un gériatre,
• ayant été informés (par la remise d’une fiche d’information) des objectifs de l’étude,
• et ayant donné leur accord par écrit.

Principaux critères d’exclusion : Sujets incapables de donner leur consentement (troubles des fonctions supérieures, tutelle ou curatelle…)

Cette étude va permettre :

• la constitution d'une importante cohorte prospective,
• une analyse des données démographiques, morphologiques, et symptomatiques (somnolence diurne excessive,
• évaluation gériatrique minimale, échelles de fatigue, de dépression, dépendance…), des comorbidités (cardiovasculaires, métaboliques, neurocognitives…), des modalités et des données diagnostiques, des prises en charge thérapeutiques.
• Un suivi progressif et régulier de la cohorte : observance et tolérance des traitements, évolution des comorbidités, survenue d’incidents et accidents évolutifs (pathologies respiratoires, cardio-vasculaires, chutes, troubles cognitifs…), mortalité.

1. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Sleep disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991;14:486-95.
2. Babak Mokhlesi, Sushmita Pamidi,H. Klar Yaggi. Sleep Disordered Breathing and Subjective Sleepiness in the Elderly: A Deadly Combination? Commentary on Gooneratne et al. Sleep disordered breathing with excessive daytime sleepiness is a risk factor for mortality in older adults. Sleep 2011; 34:435-442.
3. Krieger J, Sforza E, Boudewijns A, Zamagni M, Petiau C. Respiratory effort during obstructive sleep apnea. Role of age and sleep state. Chest 1997; 112: 875-84.
4. Launois SH, Pepin JL, Levy P. Sleep apnea in the elderly: a specific entity? Sleep Med Review 2007; 11:87-97.
5. Sforza E, Roche R, Thomas-Anterion C, Kerleroux J, Beauchet O, Celle S, Maudoux D, Pichot V, Laurent B, Barthélémy JC. Cognitive Function and Sleep Related Breathing Disorders in a Healthy Elderly Population: the Synapse Study. Sleep 2010 ; 33(4): 515-21